Il Canine Herpesvirus 1 (CHV-1) è tradizionalmente conosciuto in medicina veterinaria come l'agente responsabile della sindrome da mortalità neonatale del cucciolo (Fading Puppy Syndrome), una condizione caratterizzata da elevata mortalità nei neonati infetti.

Come altri membri della sottofamiglia Alphaherpesvirinae, il CHV-1 ha sviluppato nel corso dell'evoluzione sofisticati meccanismi di adattamento all'ospite per modulare la replicazione virale, eludere la risposta immunitaria e stabilire un'infezione persistente per tutta la vita dell'animale.

1.L'adattamento termico: il ruolo della temperatura nella patogenesi

Una delle caratteristiche più peculiari del CHV-1 è la sua sensibilità alla temperatura, un fattore che condiziona profondamente il comportamento biologico del virus e la distribuzione delle lesioni.

• L'optimum termico: Il CHV-1 presenta una capacità replicativa ottimale a temperature relativamente basse, generalmente comprese intorno ai 33–35 °C. All'aumentare della temperatura, a circa 38-39 °C o durante episodi febbrili, la replicazione virale risulta fortemente limitata. Questo fenomeno è legato alla ridotta efficienza di alcuni processi necessari al ciclo replicativo del virus, inclusi la regolazione dell'espressione genica virale e l'assemblaggio delle particelle virali.
• Perché i cuccioli neonati sono vulnerabili: Nei cuccioli nelle prime settimane di vita, i sistemi di termoregolazione non sono ancora completamente maturi. La capacità di mantenere una temperatura corporea stabile è ridotta e l'esposizione a condizioni ambientali fredde può determinare ipotermia. In questa condizione, la temperatura dei tessuti può raggiungere valori favorevoli alla replicazione del CHV-1, consentendo una diffusione sistemica del virus con coinvolgimento di numerosi organi e conseguenze potenzialmente letali.
• Persistenza nelle mucose nell'adulto: Nel cane adulto immunocompetente, la temperatura corporea limita generalmente la diffusione sistemica del virus. Dopo l'infezione primaria, il CHV-1 tende quindi a replicarsi prevalentemente a livello della mucosa respiratoria superiore e genitale. Questa localizzazione contribuisce alla possibilità di trasmissione attraverso secrezioni respiratorie e genitali e può essere associata al coinvolgimento del CHV-1 nel complesso delle patologie respiratorie infettive canine.

2.Latenza neuronale: il meccanismo della persistenza a lungo termine

Come tutti gli herpesvirus, il CHV-1 possiede la capacità di instaurare una fase di latenza, durante la quale il genoma virale rimane presente nell'organismo senza determinare una produzione significativa di nuove particelle virali. Questa strategia consente al virus di persistere nell'ospite anche dopo la risoluzione dell'infezione primaria.

• Il trasporto verso i gangli nervosi: Dopo la replicazione iniziale nelle mucose, il virus può raggiungere le terminazioni nervose periferiche e migrare lungo gli assoni attraverso il sistema di trasporto intracellulare dei microtubuli. Il trasporto retrogrado permette al genoma virale di raggiungere il corpo cellulare dei neuroni, con localizzazione prevalente nei gangli del trigemino, associati alle infezioni delle vie respiratorie/oculari, e nei gangli sacrali, associati al tratto genitale.
• L'episoma virale e i meccanismi molecolari della latenza: All'interno del nucleo neuronale, il DNA del CHV-1 non viene integrato nel cromosoma dell'ospite, ma permane sotto forma di elemento extracromosomico circolare denominato episoma. Durante la fase latente, il virus riduce drasticamente l'espressione dei geni necessari alla replicazione e limita la produzione di proteine virali facilmente riconoscibili dal sistema immunitario. In questa fase vengono espressi prevalentemente i Latency-Associated Transcripts (LAT) e specifici microRNA virali, molecole coinvolte nella regolazione dell'espressione genica e nel mantenimento dello stato di latenza.

3.Evasione del sistema immunitario: inattivazione dell'MHC-I

Situazioni di stress fisiologico o farmacologico, come parto, variazioni ormonali, stress ambientali o trattamento con corticosteroidi, possono favorire la riattivazione del virus dalla fase di latenza neuronale. In questa fase il CHV-1 riprende la replicazione attiva e migra nuovamente verso i tessuti periferici, attraverso un trasporto assonale anterogrado, raggiungendo le mucose dove può essere eliminato con le secrezioni (shedding virale). Per completare con successo questo ciclo, il virus deve modulare diversi meccanismi della risposta immunitaria cellulare.

• Modulazione della presentazione antigenica: Uno dei principali sistemi di sorveglianza antivirale dell'organismo è rappresentato dai linfociti T CD8+ citotossici, che riconoscono ed eliminano le cellule infettate attraverso il riconoscimento di frammenti proteici virali esposti sulla superficie cellulare dalle molecole MHC di classe I. Gli herpesvirus, incluso il CHV-1, hanno evoluto diversi meccanismi per interferire con questo processo.
• Interferenza con la via TAP–MHC-I: Nelle cellule infettate, le proteine virali vengono normalmente degradate in frammenti peptidici che vengono trasportati nel reticolo endoplasmatico dal complesso TAP (Transporter Associated with Antigen Processing). Qui i peptidi vengono caricati sulle molecole MHC-I, che li espongono sulla superficie cellulare permettendo il riconoscimento da parte dei linfociti T CD8+. Il CHV-1, come altri alphaherpesvirus, può esprimere proteine in grado di interferire con questa via, riducendo il trasporto dei peptidi virali e limitando la corretta espressione di MHC-I sulla superficie cellulare. Il risultato è una diminuzione della visibilità della cellula infetta nei confronti della risposta immunitaria adattativa, favorendo la sopravvivenza delle cellule che ospitano il virus durante la fase replicativa.
• Equilibrio tra evasione dei linfociti T e controllo delle cellule NK: Le cellule Natural Killer (NK) utilizzano la diminuzione di MHC-I come segnale di riconoscimento delle cellule alterate o infette. Alcuni alphaherpesvirus producono molecole virali in grado di interagire con i recettori delle NK o di mimare segnali inibitori associati alla presenza di MHC-I, riducendo l'attivazione citotossica.

4.Il ruolo delle cellule fagocitarie nella diffusione dell'infezione

Nei soggetti più vulnerabili, come cuccioli neonati o feti in caso di infezione transplacentare, il CHV-1 può determinare una forma sistemica caratterizzata dal coinvolgimento di diversi organi. Oltre all'infezione delle cellule epiteliali, è stato ipotizzato un ruolo delle cellule del sistema fagocitario, inclusi macrofagi tissutali e cellule presentanti l'antigene, nella diffusione del virus all'interno dell'organismo.

• Sopravvivenza intracellulare e disseminazione: In condizioni fisiologiche, la fagocitosi porta alla degradazione dei microrganismi attraverso la fusione del fagosoma con i lisosomi e l'attivazione di meccanismi antimicrobici intracellulari. Alcuni virus hanno sviluppato strategie, favorendo la propria sopravvivenza all'interno delle cellule ospiti o alterando le risposte cellulari che normalmente porterebbero alla loro eliminazione. Il coinvolgimento delle cellule immunitarie può contribuire alla disseminazione virale attraverso il circolo ematico ad organi altamente vascolarizzati (fegato, reni, polmoni) e determinare danno cellulare diretto, necrosi focale e grave compromissione d'organo.

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